广东药科大学附属第一医院 三级甲等 公立医院

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广东药科大学附属第一医院国家临床重点专科（临床药学）李雄教授团队发现前列腺癌对第二代抗雄药物阿比特龙产生耐药新的分子机制，相关研究成果（AKT1RegulatesUHRF1ProteinStabilityandPromotestheResistancetoAbirateroneinProstateCancer）发表在国际知名癌症杂志Oncogenesis（JCR和中科院分区1区，影响因子6.524）上。我院医学科学研究中心和广东省教育厅临床精准用药重点实验室的傅永明博士为论文的第一作者，彭玉冲、尹玲珑和邓堂刚博士为论文的共同作者。

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研究简介

前列腺癌是男性最常见的癌症类型，2020年全球有近140万新发病例和近37.5万死亡报告。在中国，前列腺发病率和死亡率分别为10.23/10万和4.36/10万。前列腺癌的发生发展依赖于雄激素/雄激素受体,因此雄激素剥夺疗法（ADT）已成为前列腺癌的一线治疗方式。然而，ADT治疗18-24个月内会出现治疗抵抗，并进展成去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。CRPC患者的5年生存率仅有25%-33%，第二代抗雄药物如阿比特龙和恩扎鲁胺可以延长CRPC患者生存期，但仍避免不了产生耐药。耐药机制主要包括：雄激素受体（AR）扩增、突变、雄激素受体剪切体形成，ERG基因重排，糖皮质激素受体（GR）途径激活等等。此外，前列腺癌细胞发生神经内分泌表型（NEPC）转化是前列腺癌产生对阿比特龙或恩杂鲁胺耐药的重要原因，大概占到致死性CRPC的10%到20%，预后极差。

磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/AKT途径通过调节细胞增殖、侵袭、自噬和代谢促进前列腺癌发生发展，并且通过上调抗凋亡分子BCl-2促进肿瘤耐药。临床研究表明，AKT抑制剂ipatasertib与阿比特龙联合使用可显著提高mCRPC患者的生存率。本研究首先发现，UHRF1、p-AKT、以及NEPC的指标NCAM1和SYP在阿比特龙耐药细胞系、以及NEPC前列腺癌小鼠模型（PTEN-/P53-/Rb1-）中表达明显升高，提示p-AKT和UHRF1可能在NEPC转化中扮演重要作用。UHRF1是一个关键的表观遗传因子，调节DNA和组蛋白甲基化修饰。UHRF1在包括前列腺癌的多种肿瘤类型中高表达，表达水平与肿瘤恶性程度呈正相关，在耐药前列腺癌进一步增高。因此p-AKT或UHRF1在前列腺癌组织中的异常高表达可能是前列腺癌产生阿比特龙耐药的一个重要特征，靶向UHRF1或p-AKT可以克服阿比特龙耐药。

分子机制上，AKT1和UHRF1蛋白质互作，而且AKT1通过UHRF1蛋白的Thr210位点直接磷酸化UHRF1。AKT抑制剂MK2206抑制UHRF1蛋白质磷酸化促进UHRF1蛋白质降解，随后减少了UHRF1与去泛素化酶USP7互作，而且促进了UHRF1与E3泛素化连接酶BTRC的结合。MK2206通过减少UHRF1的蛋白质水平，显著促进了阿比特龙耐药前列腺癌细胞和移植瘤对阿比特龙的敏感性,逆转了NEPC表型，最后诱导前列腺癌细胞衰老与凋亡。

该研究首次揭示了阿比特龙通过PI3K/AKT-UHRF1途径产生耐药的分子机制，而且提供了一种新的治疗方式，即应用小分子抑制剂如MK2206靶向PI3K/AKT1途径促进阿比特龙对前列腺患者的药物敏感性。

来源：临床药学

初审、编辑：冯伟怡