四川大学华西第二医院 三级甲等 公立医院

2023年7月，四川大学华西第二医院首例经“单个精子测序技术”的第三代试管婴儿在四川大学华西第二医院产科顺利分娩，困扰这个男性新发基因突变家庭的生育难题终于得到解决。

李先生（化名）因肝囊肿、双肾囊肿及结石等临床表现，怀疑为“多囊肾病”，于四川大学华西第二医院行家系全外显子测序分析，结果发现李先生PKD1基因存在c.5609A＞T杂合突变，为与其疾病表型相关的可能致病性突变。PKD1基因突变导致的多囊肾病1型是最常见的遗传性肾病，患者多在成年后双侧肾脏出现囊肿，随年龄增长，逐渐长大的囊肿压迫正常肾组织，损害肾脏结构和功能。60岁时，约50%患者进展至终末期肾病，是终末期肾病的常见主要病因。该病还可引起肝囊肿、心脏瓣膜病、颅内动脉瘤等肾外病变。

李先生所患多囊肾病型呈常染色体显性遗传，有50％的概率传递给下一代。李先生夫妇不希望子女遗传此病，迫切希望通过第三代试管婴儿实现优生优育的愿望。但我们在基因检测中发现，李先生是新发突变，他的父母并未检测到上述突变，且李先生夫妇未曾生育过后代。对于第三代试管婴儿技术而言，夫妇一方若为单基因病新发突变，因缺乏家系遗传信息，无法通过常规技术构建单体型进行连锁分析，属于三代试管中的“难题”。

对于男性新发突变患者而言，单个精子细胞携带的遗传物质就是一个完整的“单体型”。因此，医学遗传科/产前诊断中心胚胎植入前遗传学检测团队经过讨论后，决定通过“单个精子测序技术”来解决这一难题。我们通过极细的毛细玻璃管针，在显微镜下挑取许多份单个精子细胞样本。经过全基因组扩增等操作后对单个精子样本的致病突变位点进行一代测序检测，并对其致病位点上下游的遗传标志物SNP进行二代测序检测来构建单体型。综合上述检测结果，我们成功为李先生这一男性新发突变患者构建了单体型。李先生夫妇得以成功进入三代试管周期，并在本周期内获得了6个囊胚进行检测，最终，一枚未遗传李先生PKD1基因c.5609A＞T突变且染色体检测也未见异常的胚胎被用于移植，李先生的妻子成功妊娠。孕中期羊水穿刺产前诊断结果也证实该胎儿未遗传父亲PKD1基因上述突变。最终，李先生夫妇在四川大学华西第二医院喜获一个健康的宝宝。

截至目前，医学遗传科/产前诊断中心胚胎植入前遗传学检测团队还为马凡综合征（FN1基因c.493C＞T）、家族性胸主动脉瘤6型（ACTA2基因c.773G＞A）及小眼睑综合征（FOXL2基因C.843_859）家系成功构建单体型，其中部分家系已进入三代试管周期。在生殖医学科与医学遗传科/产前诊断中心的共同努力下，该技术会不断助力男性单基因病新发突变患者实现生育健康下一代的梦想。

医学遗传科/产前诊断中心