广东药科大学附属第一医院 三级甲等 公立医院

广东药科大学附属第一医院国家临床重点专科（临床药学）李雄教授团队发现中药单体薯蓣皂苷元具有抗前列腺癌的效果，并揭示其核心分子药理机制，相关研究成果《DiosgenininhibitsprostatecancerprogressionbyinducingUHRF1proteindegradation》近日发表在国际知名药理学学术期刊《欧洲药理学杂志》（TheEuropeanJournalofPharmacology）上。我院医学科学研究中心和广东省教育厅临床精准用药重点实验室的彭玉冲博士和硕士研究生唐蓉为论文的共同第一作者，尹玲珑、傅永明和邓堂刚博士为论文的共同作者。

研究简介

前列腺癌是全球男性最常见的癌症类型之一，2020年全球有近140万新发病例。雄激素剥夺疗法(ADT)是晚期和转移性前列腺癌患者的一线标准治疗。前列腺癌患者最初对ADT反应良好，但治疗18-24个月内会出现治疗抵抗，并继续发展成去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。第二代抗雄药物阿比特龙和恩扎鲁胺可以有效延长CRPC患者生存期，但患者最终仍会产生耐药。因此，迫切需要确定耐药后前列腺癌新的预测、诊断和治疗靶点。

表观遗传调控异常与前列腺癌发生和发展密切相关。UHRF1作为重要的表观遗传因子，在DNA甲基化修饰的调控中起关键作用。该课题组前期系列研究已经表明，UHRF1作为一个重要的癌基因，在包括前列腺癌在内的多种肿瘤组织中高表达，且在CRPC中表达水平进一步升高，其异常增高的表达水平与细胞耐药密切相关。UHRF1异常高表达通过调节DNA甲基化抑制抑癌基因转录，这是癌症发生过程中的一个重要特征，相反，敲低UHRF1会升高抑癌基因的表达，并诱导细胞周期停滞和细胞衰老。因此，UHRF1是一个前列腺癌潜在的治疗靶点，但是目前临床没有开发出UHRF1的靶向小分子药物。

应用中医药预防或治疗前列腺癌在中国已经有较长的历史，并有报道取得良好的临床效果。许多中药单体，如青蒿素、人参皂苷、藤黄酸等，已经被报道对前列腺癌细胞具有明显的细胞毒性，在裸鼠移植瘤模型中显示出显著的抗癌效果。本研究首先通过网络药理学结合分子对接的方法，从临床常用的具有抗前列腺癌效果中药的主要成分中，首次筛选并鉴定出薯蓣皂苷元（DSG）是一种新型的UHRF1特异性靶向小分子抑制剂，并在体外细胞系和移植瘤实验中证实了DSG具有较强的抗前列腺癌活性。药理机制上，DSG直接结合UHRF1蛋白质，促进UHRF1蛋白与去泛素酶USP7解离，通过泛素-蛋白酶途径降解UHRF1蛋白。UHRF1蛋白降解降低了前列腺癌细胞中基因组DNA甲基化水平，提高了p16、p21和LXN等抑癌基因的表达，从而导致细胞周期阻滞，诱导前列腺癌细胞衰老，发挥抗癌作用。

该研究首次鉴定出DSG是一个UHRF1特异性靶向小分子抑制剂，并揭示了DSG抗前列腺癌新的药理机制。通过网络药理学结合分子对接技术发现DSG，并经细胞和动物实验证实其具有抗前列腺癌潜力的案例，证明从临床有效中药成分中发现新的小分子靶向抗癌药物是一个行之有效的新药研发策略。

来源：科研部