广州医科大学附属第二医院 三级甲等 公立医院

重磅

突破

近日，广州医科大学附属第二医院微创介入科朱康顺教授团队，在胰腺癌免疫治疗基础研究方面取得新成果，以原创性论著形式发表在国际著名期刊《NanoToday》上。该研究在国家自然科学基金杰出青年基金获得者中山大学帅心涛教授指导下完成的。广州医科大学附属第二医院为第一单位，肖泽聪博士后为第一作者，帅心涛教授、暨南大学王勇教授和朱康顺教授为共同通讯作者。

论文题目：Nanodrugsimultaneouslyregulatesstromalextracellularmatrixandglucosemetabolismforeffectiveimmunotherapyagainstorthotopicpancreaticcancer.NanoToday44(2022)101490.(纳米药物同时调控肿瘤细胞外基质和糖代谢实现原位胰腺癌的高效免疫治疗)

胰腺癌是癌中之王，死亡率高，5年生存率低于5%。由于没有有效的治疗方法，大多数患者生存期只有半年左右。虽然近年来免疫疗法，尤其是免疫检查点阻断(ICB)疗法PD-1/PD-L1单抗，在包括黑色素瘤、非小细胞肺癌在内的多种类型肿瘤中取得了较好的效果。但不幸的是，ICB疗法在胰腺癌的治疗中几乎没有获得临床益处。因此，实现胰腺癌有效的免疫治疗是临床面临的重大挑战。

在胰腺癌中，由于肿瘤内胰腺星状细胞和肿瘤成纤维细胞的活化，形成了致密的细胞外基质的物理屏障。这种屏障阻碍了免疫细胞和药物向肿瘤内的输送，而且还压迫血管导致肿瘤内血管减少，这也是临床上很少有药物对胰腺癌有效的重要原因。由于胰腺癌肿瘤组织物理屏障导致的肿瘤血管减少，致使肿瘤内葡萄糖的供应减少，以及肿瘤细胞本身发生重编程自身葡萄糖代谢增强，导致肿瘤微环境中葡萄糖严重缺乏。

而对于免疫细胞，T细胞需要摄取大量葡萄糖来保证免疫功能激活和维持持续的效应功能。因此，胰腺癌肿瘤可能是通过以上两种方式（免疫细胞少、活化的免疫细胞更少）形成免疫抑制性微环境，导致免疫治疗无法发挥疗效。基于此，朱康顺教授团队构建了一种多功能纳米药物，它不仅可以减少肿瘤内细胞外基质的形成，增加基质的通透性，破除T细胞在肿瘤浸润过程中遇到的屏障；同时，联合输送的小分子药物渥漫青霉素可以增加肿瘤内葡萄糖的浓度，从而维持抗肿瘤T细胞的效应功能。

该纳米药物在联合免疫检查点抑制剂PD-L1抗体后，发现可以有效抑制原位胰腺肿瘤的生长。该研究成果被国际著名期刊《NanoToday》发表，其治疗理念为胰腺癌的免疫治疗提供了新的思路和方向。

该研究的主要亮点如下：

（1）抑制胰腺星状细胞和肿瘤成纤维细胞的活化抑制肿瘤细胞外基质的形成：

通过输送CXCL1siRNA抑制胰腺癌细胞分泌CXCL1，从而抑制两种参与基质形成细胞的活化，抑制肿瘤基质的形成，破除T细胞在肿瘤浸润过程中遇到的屏障。

（2）增加肿瘤内葡萄糖的含量，保证T细胞的效应功能：

联合输送的渥漫青霉素抑制肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞上葡萄糖转运受体（GLUT1）的表达，抑制其对葡萄糖的摄取，从而增加肿瘤内葡萄糖的含量，保证抗肿瘤T细胞激活及维持其效应功能。

（3）利用纳米载体的敏感性设计，

实现纳米药物在肿瘤内响应性释放小分子药物后粒径变小，从而更利于其在胰腺肿瘤内渗透。

多功能纳米药物的制备及其治疗原位胰腺肿瘤的机制示意图（XiaoZCetal.,NanoToday44(2022)101490）

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来源|微创介入科

编辑|广医二院全媒体工作室

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