中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院) 三级甲等

困扰三代人的矮小难题

经过多年的备孕，当看到验孕棒上那两条杠时，30岁的小敏心里充满了喜悦和憧憬。她想象着宝宝的第一次微笑、第一次叫爸爸妈妈等等无数个幸福美好的瞬间。

和其他准妈妈一样，小敏按期进行产检，孕早期的检查一切正常。时间来到2021年12月，小敏进行了孕中期排畸超声检查，检查发现宝宝的股骨偏短一周，"孕32周+5"的超声检查发现股骨比实际孕周偏小接近四周。这时，小敏联想到自己一直受到髋关节发育不良、股骨头骺发育不良和身材矮小的困扰，妹妹和母亲也有同样症状，她非常担心宝宝出生后会受相同疾病的困扰。

在当地医生的建议下，小敏进行了羊水穿刺芯片检查，但检测结果未见异常。怀着无比焦虑的心情，小敏来到了中国科大附一院（安徽省立医院）妇产科产前诊断中心主任汪菁的门诊就诊。

根据小敏的临床表现和家族病史，汪菁怀疑宝宝股骨发育偏短可能与家族遗传相关，她建议小敏采用更全面高效的全外显子组基因检测(wholeexomesequencing,WES)寻找病因。在和医务人员充分沟通，并经过慎重考虑后，小敏和家人决定引产，并送检了胎儿组织和自己的外周血样本进行全外显子组检测。

矮小“祸根”被揪出

检测发现，小敏和胎儿都携带COL2A1;NM_001844.4:c.2644G>C（p.Gly882Arg）杂合突变（疑似致病基因变异）。进一步扩大家系检测发现，有同样症状表现的母亲和妹妹都携带COL2A1基因变异。

汪菁介绍，COL2A1基因突变为常染色体显性遗传，这意味着患有常染色体显性遗传病的患者，有50%的概率将致病基因传给后代。引起的疾病主要是遗传性软骨发育不全症，其中最为常见的是Ⅱ型胶原蛋白病。该病发病率大约在1/10000至1/50000，临床症状主要表现为：骨骼发育异常，如短颈、短肢、关节活动度受限等，也容易出现近视、玻璃体混浊等眼部问题，部分患者还可能伴随听力损失、心血管异常等，这些症状与小敏家族表现出的症状基本吻合。

临床诊断Ⅱ型胶原蛋白病的方法包括，影像学检查、遗传学检测和眼科检查等。汪菁表示，目前Ⅱ型胶原蛋白病尚无特效药物治疗，主要通过康复训练、手术矫正等方式改善患者的生活质量。治疗过程中，对眼科、听力和心血管问题等进行及时干预和管理也十分重要。

困境家庭圆梦健康宝宝

根据检测结果，汪菁告诉小敏可以选择自然受孕后产前诊断或直接通过三代试管婴儿技术（PGT）受孕。考虑到自然受孕胎儿会有一半的几率遗传该致病基因，而三代试管婴儿技术可以在孕前筛选出健康的胚胎进行移植，从源头阻断致病基因突变向子代传递。

与家人商量后，小敏选择通过试管婴儿技术再次怀孕。

2024年1月，怀着忐忑的心情，怀孕18周的小敏再次就诊于汪菁的门诊，汪菁联合实验室团队对小敏进行羊水穿刺获取胎儿样本，通过胎儿染色体核型分析、低深度全基因组测序和指定基因位点的一代测序检测，确定胎儿未携带COL2A1基因变异。

目前，小敏已孕29周，孕中期排畸超声胎儿各系统包括骨骼系统都没有明显异常，全家一直悬着的心也暂时放下了。但汪菁提醒小敏不能掉以轻心，后期要密切留意关注孕晚期超声排畸检查及胎儿生长发育情况。

汪菁提醒，为了宝宝的健康和家庭的幸福，有家族遗传病史的，生育前一定要进行遗传咨询，这对于降低遗传病患儿的出生率，预防出生缺陷至关重要。

中国科大附一院（安徽省立医院）妇产科产前诊断中心在产前筛查、产前诊断、罕见病诊断方面具有丰富的临床经验，开展的罕见病分子检测方法包括：低深度全基因组测序、全外显子组基因检测和指定基因位点一代测序检测等。

近年来诊断的罕见病包括：白化病、血友病、苯丙酮尿症、全身型重症肌无力、进行性脊髓型肌萎缩、低磷性佝偻病、结节性硬化症、甲基丙二酸血症、粘多糖贮积症、非综合征性耳聋、天使综合征、小胖威利综合征、Rett综合征等。

学科定期开展疑难病例讨论和多学科会诊，着力提高医务人员的诊断和咨询能力，期望将专业知识和诊疗经验传递分享给每一个有需要的患者和家庭。

（妇产科徐晶晶胡月彭亚琴党委宣传与统战部方咏/文周颖汪菁/审核）