广州医科大学附属肿瘤医院 三级甲等 公立医院

CAR-T细胞疗法

肿瘤细胞相关

肿瘤细胞是一种畸形的细胞，能够不停地增殖，发挥异常功能。正常情况下，免疫系统可以清除有缺陷、死亡或凋亡的细胞，肿瘤细胞自然也是免疫系统监视及攻击的对象。免疫系统中的细胞毒性T细胞作为抗肿瘤免疫力的主力军，起初可识别、杀伤肿瘤细胞，但随着时间推移，双方逐渐进入一种“战略相持”阶段，该阶段T细胞无法识别所有肿瘤细胞，同时肿瘤也不会进展，但肿瘤细胞逐渐获得不易被T细胞识别、诱导T细胞死亡、构建出不适合T细胞生存及发挥作用的周围环境等诸多免疫逃逸的能力，肿瘤得以突破免疫系统的监管，扩散转移，病情因此恶化，这一过程又称为“3E”阶段，即：清除（Eradication）、平衡（Equilibrium）、逃逸（Evasion）。

为了应对肿瘤免疫逃逸的特性，一种全新的免疫治疗方法问世，并在短短5年内投入临床应用并取得显著成果，它便是——CAR-T细胞免疫疗法。

ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy（CAR-T）是将识别肿瘤相关抗原的单链抗体（scFV）和T细胞的活化基序结合为一体，将抗体对肿瘤抗原的高亲和性和T淋巴细胞的杀伤机制相结合，通过基因转导方法转染T淋巴细胞，赋予T细胞肿瘤靶向性、更强的杀伤活性和持久的杀伤力。然后把这些细胞输回病人体内，达到高效识别、杀死癌细胞的治疗效果。

通俗来讲，便是通过生物技术，赋予从患者体内采集来的T细胞如“巡航导弹”般精确打击肿瘤的武器，使得免疫系统更有效杀伤肿瘤细胞。

CAR-T细胞疗法需要患者、医院和生物公司共同配合完成，大致分为下列5个步骤：

①分离采样：从癌症患者外周血中分离纯化得到患者自身的T细胞。

②细胞修饰：在体外激活T细胞，根据患者所患癌症特点，利用生物工程技术将能特异识别肿瘤细胞的CAR结构转入T细胞。

③体外扩增：根据患者体重和治疗周期，在人体外大量扩增CAR-T细胞达到治疗所需量（患者体重越大，治疗周期越长，治疗所需的CAR-T细胞也越多）

④回输人体：经过化疗预先处理，排除其他禁忌症后，无菌洁净的负压病房内，将CAR-T细胞回输至患者体内。

⑤后续监控：观察回输CAR-T后的疗效并严密监测、处理不良反应。

整个疗程大约持续5周，其中①到③疗程耗时约2周。

当前CAR-T细胞疗法的适应症主要集中在血液恶性肿瘤及淋巴瘤方面：

1.复发的急性B系淋巴细胞白血病（经过治疗缓解后再次发作），或者难治的急性B系淋巴细胞白血病（使用其他抗白血病治疗后病情没有缓解的）。

2.两种或两种以上方法治疗失败的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBLC）、原发纵膈B细胞淋巴瘤（PMBCL）、组织学转化的滤泡淋巴瘤（TFL）、高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）。

3.CD19阳性复发、难治恶性淋巴瘤。

4.CD19治疗失败，CD22阳性的急性淋巴细胞白血病。

CAR-T疗法在其他肿瘤（诸如肺癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌等实体瘤）中也有临床实验研究，但效果尚不明确。

以我国当前唯一上市的首款CAR-T细胞疗法产品阿基仑赛为例：

①2020年美国血液学会年会（ASH）上公布的长期随访数据显示，阿基仑赛治疗复发/难治性LBCL患者的ORR为82%，CR率为58%，中位随访期51.1个月，4年OS率为44%。

②阿基仑赛治疗三线及以上治疗复发/难治性惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)患者，中位随访期17.5个月时，104例疗效可评估的复发/难治性惰性iNHL患者的ORR为92%，CR率为76%；其中，84例复发/难治性滤泡性淋巴瘤（FL）患者的ORR为94%，CR率为80%。

注释：ORR：客观缓解率，是指肿瘤体积缩减30%以上，包括CR（完全缓解）和PR（部分缓解）。

CR：完全缓解，是指治疗后病变完全消失，或不可测量病变的所有症状、体征完全消失，骨转移X射线及骨显像等检查中病变完全消失，至少持续4周以上的状态。

ORR：客观缓解率，指肿瘤缩小达到一定量并保持一定时间的病人占总病人数的比率。

中位随访期：恰好有50%受试个体存活的时间。

CAR-T细胞是当前充满前景的抗肿瘤疗法，随着其适应症的不断扩展、产品的改良升级及国家相应政策逐步出台，相信它将来能惠及更多癌症患者。

供稿：内科二区邓晓芳何人可