温州医科大学附属第二医院 三级甲等 公立医院

全世界都没诊断过的疾病该怎么治？温州医科大学附属第二医院儿童风湿科就接诊了这样一位特殊的患儿。

在芸芸众生之中，有一个群体，他们小小的身躯里发生着可怕的“斗争”，由于免疫系统异常的“倒戈”，他们要忍受严重的炎症反应，包括关节炎、反复发烧、皮疹甚至溃烂等，被称为自身炎症性疾病。

11岁的丽丽（化名）在1岁的时候就因为下肢关节肿痛在当地医院考虑“骨髓炎”做过手术，先后辗转于多家医院，用过很多药物，但病情一直没有缓解。难以忍受的关节疼痛折磨着丽丽11年，在本该活蹦乱跳年纪，却连走路、起身都非常困难，更别说参加体育活动了。即将步入豆蔻年华的丽丽身高却只有1.22米，只相当于一个7岁女孩的身高，在班级里非常自卑、沉默寡言。

2020年8月，温州医科大学附属第二医院儿童风湿科郑雯洁主任在门诊接待了丽丽。“发病年龄小，病史长，全身多关节受累”，立刻引起了郑主任的警觉，当即为丽丽办理了住院手续。入院后，郑主任为丽丽做了全面检查，发现丽丽的病与常见的幼年特发性关节炎不同，病灶并不仅仅在关节，而是已经深入骨髓，累及到了包括尺桡骨、胫腓骨、股骨、骶髂关节等多个部位。

郑雯洁为丽丽申请了关节炎多学科联合（MDT）门诊，由她和儿童骨科张敬东主任、超声影像科杨琰主任、放射影像科蔡志胜主任、儿童康复科陈翔主任、秘书叶晓华主治医生组成的MDT团队为丽丽进行了联合门诊，最终诊断为罕见的“慢性复发性多灶性骨髓炎（CRMO）”浮出水面。经过相应的治疗，丽丽的关节肿痛有了一定的好转，但是骨髓的水肿仍旧没有消退，结合丽丽难以降至正常的炎症指标，郑主任考虑丽丽可能得了罕见的自身炎症性疾病，给孩子进行来全外显子基因测序，但是报告结果是阴性的，诊治一度陷入困境。

为此，郑主任联系到了浙江大学生命科学研究院的周青教授。周青教授长期专注于自身炎症性疾病的研究，更是多种自身炎症性疾病的发现者。周青教授研究团队为丽丽做了再一次的基因数据深度分析，意外发现丽丽的IL1R1基因携带一个自发K131E突变，造成IL-1受体无法与拮抗因子IL-1Ra结合，可引起IL-1通路上的过度炎症反应。但IL1R1基因突变导致的疾病之前全世界均未报道过，它就是导致孩子体内全身炎症反应的祸首吗？历时1年多的系列分子生物学、细胞生物学、动物实验反复验证，IL-1R1K131E突变的致病性得到了确认，从而找到了丽丽体内高水平炎症细胞因子的真凶！

针对丽丽体内基因突变的生物学特性，生物靶向药物将是最合适的选择。然而面对一个从未报道过的罕见病例，选择药物治疗是一个非常严肃的临床问题。在院领导的支持下，历经院内外多次专家讨论、医学伦理委员会的批准，丽丽终于用上了选择性IL-1β抑制剂卡那单抗。惊喜的事情发生了，经过一年多的治疗，丽丽关节肿痛有了明显的好转，血里的炎症也降到了正常范围，更重要的是骨髓的水肿也明显消退。

经过查阅相关资料，这是世界首例IL1R1基因突变导致的自身炎症性疾病，这种新型自身炎症性疾病，周教授和郑主任将其被命名为LossofIL-1R1SensitivitytoIL-1Ra(LIRSA)。该项研究成果于2023年6月13日在国际免疫学顶级期刊《Immunity》上发表，成为中国医者为全人类攻克免疫性疾病的贡献的一份力量。

11岁的丽丽从初入温州医科大学附属第二医院门诊时的步履蹒跚，到现在已经能正常跑步、跳绳，不仅身高蹿到了1.42米，性格也变得开朗许多。医者对医术的刻苦探索，和“一个也不能少”的精准医疗理念，让这位身患罕见病的女孩重绽笑颜。

（作者|儿童风湿科黄继谦郑雯洁编辑|宣传统战处栾晨曦）