广州市儿童医院 三级甲等

无创产前检测（NIPT）筛查胎儿21，13和18三体风险，具有高灵敏度和特异性。除了21，13和18以外，其余常染色体三体称为罕见常染色体三体（rareautosomaltrisomies,RATs）。那么，NIPT检出RATs的病例，在经过产前诊断排除染色体病之后，是否就可以高枕无忧呢？未必！

由广州市妇女儿童医疗中心牵头，联合长沙市妇幼保健院、内蒙古自治区妇幼保健院、益阳市妇幼保健院、华大基因开展的多中心研究项目，通过NIPT大数据挖掘及临床随访拓展了NIPT检测的临床价值和意义。研究发现NIPT提示的RATs的孕妇，具有较高的不良围产期疾病或不良妊娠结局风险，如早产、低出生体重、妊娠期高血压、子痫前期等。这类风险具有明显的染色体偏好性。对于NIPT结果提示RATs的孕妇，应加强孕期监测和妊娠管理。

该研究成果《ClinicalimpactsofGenome-wideNon-invasivePrenatalTestingforRareAutosomalTrisomy》于2022年10月28日在线发表于《AmericanJournalofObstetrics&GynecologyMFM》杂志（IF=8.679）。

研究背景

NIPT筛查RATs在普通产科人群中的检出率为0.18-0.23%，筛查RATs的阳性预测值为4-6%。由于较低的阳性预测值，RATs检测的临床价值具有争议。既往研究认为，NIPT筛查RATs假阳性主要是由于限制性胎盘嵌合导致，极少情况是由于母体三体嵌合导致。目前较少有研究前瞻性地全面探讨NIPT检出RATs的生物学来源，以及检出RATs的孕妇的妊娠期情况和围产期结局。

研发方法

从2021年3月到2022年3月在全国4家医院进行前瞻性研究，对89,242名孕妇进行了NIPT。研究对筛查阳性孕妇进行产前诊断、对孕妇本人和胎盘样本进行低深度全基因组测序。此外，对筛查RATs阳性的孕妇进行围产期妊娠结局的跟踪随访，还将NIPT提示的RATs嵌合比例与不良围产期结局进行统计学分析。

研究结果

在89,242名进行了NIPT的孕妇中，RATs的检出率为0.17%，检出最多的染色体是T3，其次是T7，T8，T20和T16。NIPT筛查RATs的阳性预测值为4%（5/119）。还有5例样本检出纯合区域（ROH），其中1例诊断为Prader-Willi综合征。

//RATs来源分析//

120例样本的RATs来源分析（图1b）提示绝大部分为为胎盘来源（106例）；10例为胎儿来源；4例为母体来源。

胎盘活检

研究采集到17例产前诊断假阳孕妇的胎盘样本，每例胎盘采集6处（子面，中间，母面各2处），均进行低深度全基因组测序。14例（82%）胎盘样本检测到三体，明确为限制性胎盘嵌合。102个胎盘点，47个（46%）点检测到三体，提示临床进行NIPT假阳性排查，如果单点取样，有大约一半（50%）会是阴性。而且胎盘不同部位的三体嵌合差异性较大（图2）。

图2：胎盘嵌合情况

围产期结局

154例RATs样本，147例随访成功，7例失访。NIPT提示RATs风险的所有孕妇中，40%发生不良围产期结局。只分析产前诊断阴性样本（排除真阳性样本），仍然有26%孕妇发生不良围产期结局。

不良围产期结局包括：胎儿丢失、早产和/或出生低体重、孕妇妊娠期子痫、胎儿超声异常、胎儿宫内生长受限等。其中T16和T15出现不良妊娠结局比例较高。NIPT提示RATs嵌合比例越高，不良围产期结局发生概率越高。

研究意义

研究通过前瞻性多中心研究，探讨了NIPT在临床检测中报告RATs的影响。NIPT检出RATs的比例为0.17%（154/89,242），筛查的阳性预测值为4%。随访发现，NIPT提示RATs风险的孕妇，40%发生不良围产期结局。只分析产前诊断阴性样本（排除胎儿真阳性样本），仍然有26%孕妇发生不良围产期结局，提示NIPT检测RATs阳性，但产前诊断为阴性的孕妇(尤其是T15和T16)，建议临床可纳入高危管理，加强孕期监测。

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来源：产前诊断中心黎璐珊