复旦大学附属妇产科医院 三级甲等

6月9日，小丽一家迎来盼望已久的宝宝，他的平安降生一扫笼罩在这个家庭长时间的阴霾，也牵动了来自复旦大学附属妇产科医院黄荷凤院士团队的心。

一次产检，是噩梦的开始

故事还得从七年前说起。小丽和丈夫是同学，从校园相识到迈入婚姻的殿堂，一路顺风顺水。婚后不久，小丽怀孕了，正当全家沉浸在准备迎接新生到来喜悦的时候，一次产检却成了噩梦的开始：大排畸检出胎儿患有先天性心脏病并伴有宫内生长受限。经过慎重考虑，小丽夫妻艰难地决定放弃这个孩子。当时他们刚刚搬了新家，自然而然误以为是装修材料不够环保，通风时间不够长而导致胎儿出现了问题，并没有进行遗传学的相关检查。

养好身体后，小丽重新调整心情，开始备孕。再次怀孕的过程还算顺利，很快就又到了大排畸的日子。遗憾的是，这个胎儿也出现了与前胎类似的情况——先天性心脏病伴宫内生长受限，相同的噩耗再次让小丽一家人备受打击。从此，小丽开始了漫长的四处求医之路，先后辗转于浙江、上海等地各大医院，期待能为肚里的孩子寻求到科学合理的病因学解释。

夫妇俩考虑到自身年纪都不小了，且在上一次怀孕过程中已经进行了一次大孕周引产，加上胎儿的部分心脏问题可以在出生后进行手术修复治疗，再次引产也有些于心不忍，最终决定给腹中胎儿一次机会。41+周时，宝宝出生了，可是表型却比预期严重得多：除了超声检测到的心脏问题外，还表现出特殊面容、脑发育不良、肌张力异常、喂养困难、发育迟缓等。同时随着年龄的增长，孩子与同龄人间的差距也越来越明显，直到2岁时仍然不能独坐，不会说话，对外界声音几乎没有反应。痛苦不堪的小丽夫妇只好继续带着孩子四处求医，想搞清楚为什么自己和丈夫明明身体健康，却接连两胎都出现了相似的问题？

在这个过程中，几乎所有的遗传相关检测都进行了：基因芯片、染色体核型分析、线粒体测序、全外显子测序……一次次的希望和随之而来的失望，让全家都笼罩在阴暗中。

他们还能不能拥有一个健康的孩子呢？

全球首例，院士团队发现新的致病基因

濒临放弃之际，小丽夫妇抱着最后一丝希望来到了上海，求助于黄荷凤院士团队。在仔细询问病史、对患儿进行详细的表型调查后，复旦大学附属妇产科医院遗传中心徐晨明/张静澜团队对小丽夫妇和孩子进行了家系全外显子组测序数据的重分析，发现在先证者的R基因上存在复合杂合变异，分别遗传自父母。虽然预测变异有害、遗传方式相符，但作为一个新基因，人们对其知之甚少，目前的研究尚未有具体疾病与其明确相关联。与此同时，该患儿变异的R基因与引起Au-Kline综合征的HNRNPK基因存在相互作用，且小丽夫妇生育两胎患儿的表型几乎完全和Au-Kline综合征重叠，黄院士认为数据重分析发现变异的R基因极有可能是Au-Kline谱系疾病另一个新的致病基因。

尽管觉得R基因变异极有可能是引起小丽夫妇不良生育史的元凶，但还是需要进一步的功能实验验证，动物实验更是必不可少的一环。在中科院分子细胞卓越创新中心李劲松院士团队的帮助下，团队利用CRISPR/Cas9对单倍体细胞进行了基因编辑，构建了携带R基因突变的“人造精子”，快速地构建了突变小鼠模型。研究发现，双等位基因变异的小鼠在形态、存活率上均与野生型/杂合型的小鼠有明显差异，表现出严重的胚胎致死性或结构畸形，体外的生化实验也证实了变异对基因功能的有害性。

借助第三代试管婴儿，生育健康二胎

新基因的研究是一个相对漫长的过程，同时也需要一点机遇和运气。遍访国内外的各大遗传检测中心和公共数据库，始终没有联系到另一个独立的家系。在这个等待的过程中，小丽夫妇有些坐不住了。

随着年龄越来越大，卵巢的储备功能逐渐下降，他们越来越渴望拥有一个健康的孩子，也害怕因为年龄增大而永远错失了生育孩子的机会，希望借助三代试管婴儿技术（PGD）对携带R基因复合杂合变异的胚胎进行剔除。经黄荷凤院士和徐晨明主任的反复遗传咨询和充分知情告知后，并经过伦理委员会讨论同意，小丽夫妇的PGD助孕请求获得批准。第一个周期获得4枚可以检测的胚胎，然而其中3枚均有染色体异常，剩余1枚还带有R基因的复合杂合变异。第二个周期获得5枚可以检测的胚胎，幸运的是，其中1号胚胎既无染色体异常，也不携带R基因的两个变异。移植后，小丽顺利怀孕，产检一路绿灯。孕中期，小丽在复旦大学附属妇产科医院遗传中心进行了产前诊断，再次确认胎儿不携带与上一胎相同的R基因的复合杂合变异，同时染色体核型和大排畸等其他检测也都正常。

最终，6月9日小丽足月剖宫产下了一个9.2斤的大胖小子，新生儿各方面都十分健康。喜极而泣的小丽给黄院士送来了感谢信，感谢团队的付出，让自己终于得偿所愿，有了个健康可爱的宝宝。

近年来，黄荷凤院士团队先后帮助众多像小丽夫妇一样受罕见基因突变困扰的家庭生育出健康的后代。团队创立了多个研究成果/技术体系临床应用转化的典范，多项成功案例为国际国内首创，包括：国际首例性腺基因嵌合PGD成功助孕；首次在遗传性甲状腺癌、大肠癌等肿瘤家系中开展PGT，使其成功生育健康子代；首次用PGT实现HLA成功配型，为脐血干细胞移植治疗同胞疾病提供保障；诞生了上海市首例全基因组筛查PGT健康婴儿；诞生了国内首例单细胞高通量测序联合核型定位的甲状腺癌家系“无癌”PGT婴儿；帮助因携带“噬血细胞综合征基因”而7次怀孕二度丧子的杨女士实现“妈妈梦”，阻断噬血细胞综合征的家族传递；率先使用卵母细胞1/50大小的极体进行基因检测，圆了“马德隆畸形”妈妈的母亲梦；全球首例通过PGT技术阻断印记基因疾病Schaaf-Yang综合征的健康新生儿顺利分娩。黄荷凤院士团队研究成果在全国25个省市自治区推广，有力地带动国内其他医疗机构的辅助生殖及PGT技术进步，获批生殖遗传教育部重点实验室，并以第一完成人先后两次获得国家科技进步二等奖。

黄荷凤院士表示，对于生育过新发突变或反复相同畸形患儿的夫妻，再次生育之前有必要进行遗传学咨询，对疾病病因进行筛查及诊断，一旦获得充分的证据，明确致病基因及突变位点，可针对性实施三代试管婴儿（PGD）助孕，阻断出生缺陷的发生。