山眼科中心卓业鸿教授团队提出基于DNA甲基化的青光眼发病新机制和治疗新方法
2021年1月1日,来自中山大学中山眼科中心的卓业鸿教授团队在MolecularTherapy杂志以researchariticle形式发表题为“TETdependentGDF7hypomethylationimpairsaqueousoutflowandservesasapotentialtherapeutictargetinglaucoma”的研究论文。文章第一作者是卓业鸿教授的博士研究生万沛星。该工作首次描绘了POAG患者小梁组织的DNA甲基化图谱,鉴定生长分化因子7(growthdifferentiationfactor,GDF7)基因甲基化异常是POAG发病机制中的重要环节。并针对性开发GDF7抗体中和性治疗方法,于恒河猴模型中取得治疗效果。
在这项研究工作中,研究人员对POAG患者的小梁网组织进行了DNA甲基化芯片分析,发现了810个异常的甲基化位点,其中大部分均与小梁网纤维化有关。其中筛选出GDF7的低甲基化是POAG患者房水流出障碍发作的关键因素。GDF7基因的甲基化水平与患者临床表现(如眼压、视网膜神经纤维层厚度、杯盘比、视野缺损程度)密切相关(图1)。
进一步的功能研究证实,GDF7基因甲基化水平降低导致了过量的GDF7蛋白的合成和分泌,从而导致小梁组织上皮间质转化标志性蛋白分子神经型钙黏附蛋白(Ncadherin,Ncad)、α平滑肌肌动蛋白(alphasmoothmuscleactin,αSMA)、纤连蛋白(fibronectin,FN)等表达异常,导致房水流出受阻(图2)。
这种甲基化依赖性机制也通过计算机学习模型在计算机上得到证实,其特异性为84.38%,灵敏度为89.38%(图3)。
研究者同时开发了GDF7抗体中和疗法来抑制过度合成的GDF7蛋白导致的小梁网纤维化和改善房水流出受阻。在恒河猴模型中,抗体中和疗法实现了眼内压的有效控制(从21.3±0.3到17.6±0.2mmHg),房水流出速率提高三倍(从0.1到0.3μL/min·mmHg),以及对神经纤维的有效保护(图4)。
本研究首次从DNA甲基化异常的角度,为青光眼的发病提供了新见解,并提出了一种创新的GDF7抗体中和疗法作为一种具有临床应用前景的干预措施。