广州市儿童医院 三级甲等

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研究背景

先天性结构畸形占妊娠的2%-3%，不但增加了婴儿的发病率和死亡率，更给家庭和社会带来巨大的负担。因此，对先天性畸形采取及时、准确的诊断和适当的干预措施至关重要。但目前经传统染色体核型分析和CMA（染色体微阵列分析）检测后，仍有超过一半的结构畸形病例病因诊断不明。

近年来随着高通量测序技术（NextGenerationSequencing，NGS）的兴起与发展，全外显子组测序（Wholeexomesequencing，WES）在产前诊断中的应用越来越广泛，可额外增加8.5-10%的诊断率。然而，关于产前WES临床效用与临床管理整合的实践数据仍极为有限。

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研究意义

广州市妇女儿童医疗中心产前诊断中心学科带头人廖灿教授及李东至主任率领团队近十年深耕于全外显子测序分析领域，总结分析了8年来1618例先天性结构异常胎儿产前WES应用的宝贵经验，并将该重大成果《Applicationofexomesequencingforprenataldiagnosisoffetalstructuralanomalies:clinicalexperienceandlessonslearnedfromacohortof1618fetuses》发表于国际权威遗传学杂志《GenomeMedicine》（2022年影响因子15.266，中科院一区）！

这是对产前诊断中心多年来不遗余力地推动产前诊断技术开发、应用及促进出生缺陷防控事业发展的又一次国际认可！

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研究突破

该研究是迄今全球最大规模的产前WES临床应用成果。本研究首次提出三步分析法，WES总体诊断率为14.2%。

第一步为基因型驱动分析

无需胎儿表型信息，WES诊断率为11.6%，在阳性诊断病例中的占比为81.7%；

第二步为表型驱动分析

根据穿刺指征进行标准化基因型-表型关联分析，WES诊断率为1.7%，在诊断病例中的占比为12.2%；

第三步为数据重分析

WES诊断率约为1%，在诊断病例中的占比为6.1%。此前全球最大规模的前瞻性PAGE研究（发表于Lancet杂志）主要集中分析1628个发育相关的疾病基因，WES诊断率为8.5%，低于本研究中前瞻性队列的诊断率12.4%。

本研究分析了所有已知OMIM疾病基因以及Orphanet数据库注释的疾病基因，共有11个基因不在PAGE研究列表中，表明更全面的疾病基因分析可提高WES诊断率。

此外，本研究还首次描述了27种疾病基因的产前胎儿表型，拓展了26种疾病基因的表型谱。在0.7%的胎儿病例中检出儿童期起病的次要及意外发现结果。在前瞻性队列中(n=1053)，产前WES对61.5%的结构异常胎儿病例的临床管理起到决定性影响，包括妊娠决策和新生儿管理。

小结：本研究的WES三步分析策略非常高效省时,每个核心家系平均分析时间约15分钟。采用基因型驱动分析法，可最大限度省化产前WES分析中最具挑战性的表型相关分析，从而实现快速分析诊断，并有助于发现鉴定新的基因型-胎儿表型关联，拓展对宫内遗传性疾病的认知/了解。

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研究团队

广州市妇女儿童医疗中心产前诊断中心是国内较早、广东省最早开展遗传病诊断和产前诊断的专科，是国家级及省级产前诊断技术人员培训基地。专科主要致力于遗传病、先天性出生缺陷的筛查、诊断和产前诊断，并依托国家级儿童医院的诊疗技术优势，安排胎儿多学科会诊及出生后综合治疗，提供从产前筛查与诊断到产后儿科跟进治疗的一体化优质服务。

在学科带头人廖灿教授及产前诊断中心主任李东至教授的带领下，自2010年起自主研发并不断升级基因芯片管理系统和中国人群CNVs数据库，使目前产前诊断常用的一线检测技术CMA数据结果能够实现自动化分析解读。

在此基础上，本团队进一步自主构建本地化NGS数据分析系统，包含从生信比对分析到临床高级分析解读、临床报告发放及数据检索统计一体化的软件系统，实现可独立于第三方公司，在医院水平从Fastq原始测序数据开始完全本地化自主分析，从而更好把关测序数据质量，保证基于基因型驱动和表型驱动分析的WES检测结果可靠性。

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本课题受国家重点研发计划资助（2021YFC2701002）及国家自然科学基金（81801461,81873836,81771594,81671474,81501267）、广东省自然科学基金（2019A1515012034,2017A030313460）等课题项目资助。

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文：产前诊断中心黎璐珊