惠州市第一人民医院 三级甲等 公立医院

什么是华法林？华法林为香豆素类抗凝剂的一种，具有对抗维生素K的作用，通过抑制维生素K参与凝血因子在肝脏的合成而发挥抗凝作用。主要用于预防和治疗静脉血栓、肺血栓栓塞、心房纤维性波动和心脏瓣膜置换术等所致的血栓并发症。

华法林稳定剂量个体差异大

尽管华法林的疗效确切，但在服用华法林的患者中，每年每100人中平均有15.2人次发生出血副作用，其中致命性的大出血有3.5人次。

华法林的治疗窗较窄，有效治疗浓度2.2±0.4μg/ml。临床使用过程中，不同个体间的稳定剂量有着很大的差异，剂量范围在0.5-7mg/d。若剂量不足将导致血栓栓塞，而剂量过大则会增加出血风险，甚至危及生命，最高和最低剂量甚至相差10倍以上。

因此，凡是需要口服华法林的患者都需要频繁监测凝血酶原时间（PT）及国际标准化比值（INR），调整剂量以保证尽快达到抗凝效果并在安全范围内。而摸索剂量需要数周，需要频繁调整剂量，增加患者出血的发生率甚至危及生命。

使用华法林之前为什么要做基因检测？

华法林主要是经肝脏的P450酶系催化成单羟代谢物，华法林由S-和R-两种消旋体构成，起抗凝作用的主要是S-华法林，85％以上的S-华法林由CYP2C9代谢为无活性的代谢产物。

VKORC1是华法林作用的靶点，华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶的作用，使维生素K环氧化物不能被还原，从而抑制凝血因子的活化而起到抗凝作用。

药物基因组学相关研究表明，VKORC1和CYP2C9基因存在较多的遗传多态性，对华法林用量个体差异的贡献比例分别为6%-37%和5%-22%，可影响华法林代谢，在华法林剂量的个体差异中起到关键作用。两种基因代谢类型不同的患者达到相同的抗凝效果所需华法林剂量在不同个体间相差可达20倍。

VKORC1&CYP2C9基因多态性

CYP2C9基因的野生型为CYP2C9*1，其存在很多多态位点。

最常见的突变位点是CYP2C9*2(430C→430T)和CYP2C9*3(359A→359C)。

中国人群中CYP2C9主要突变位点是*3，*2虽极少突变，但也有一定的突变频率，因此测定CYP2C9*2、*3等位基因可用于指导中国人群确定华法林的起始用药剂量，并预测药物毒性。

VKORC1基因只有一个多态性位点(-1639G>A)，构成AA、AG、GG3种基因型，其中GG型属于野生型，GA、AA型属于突变型。VKORC1（-1639AA）等位基因在亚洲人的等位基因频率高达85%，VKORC1基因的多态性的检测可辅助华法林确定给药剂量。

CYP2C9和VKORC1基因变异的个体在接受华法林治疗时对剂量的需求低，服用华法林后达到稳态浓度的时间比较长，在治疗初期有更高的出血危险险性。

基于基因检测基础上的个体化用药

以CYP2C9和VKORC1基因为导向的华法林给药方案可以提高药物的安全性，弥补了常规用药中通过出现不良反应再调整剂量的不足。因此，病人在首次服用华法林之前检测CYP2C9和VKORC1基因多态性，对患者的疗效获益及避免出血等不良事件的发生有重要的指导意义。同时，还可以指导其他经CYP2C9酶代谢药物的合理用药，避免药物不良反应的发生。

VKORC1和CYP2C9基因多态性指导

华法林用药剂量

CYP2C9和VKORC1基因都是野生型携带者需要适当增加初始用药剂量，突变携带者适当减少初始用药剂量，确切的用药剂量可根据IWPC所制定的数学模型预测起始剂量。

CYP2C9基因多态性指导其他

经CYP2C9代谢药物的指导用药

基于基因型的华法林个体化剂量推荐：

美国食品药品监督管理局（FDA）于2007年修改了华法林用药标签，提示CYP2C9和VKORC1基因型检测有助于确定合适的华法林初始剂量；

2010年美国FDA再次修改华法林用药标签，根据VKORC1和CYP2C9基因型的不同组合推荐了华法林起始剂量范围。

2013年发布的《华法林抗凝治疗的中国专家共识》建议：可通过基因检测帮助进行初始剂量的选择，同时还需综合考虑患者的体表面积、肝肾功能及合并用药等因素，如有条件，基因型检测有助于华法林剂量的调整。

国际华法林药物基因组联合会（IWPC）建议在使用华法林前进行CYP2C9和VKORC1基因检测，依据患者基因型指导华法林给药剂量。

检测基因

VKORC1、CYP2C9

样本类型

EDTA抗凝外周

静脉血2-3mL

适用人群：

1.深静脉血栓患者；

2.肺血栓栓塞患者；

3.心房颤动预防卒中患者；

4.心脏瓣膜置换后的血栓并发症患者

审核|赵文丽王运广

文图|陈明铨

编辑｜程秋伊

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